批准文号：国药准字H20110017
产品类别：化学药品
剂型：片剂
规格：每片含坎地沙坦酯16mg,氢氯噻嗪12.5mg
生产地址：连云港经济技术开发区长江路29号
批准日期：2015-10-14
药品本位码：86906632000046
适应症
1.用于治疗高血压，本品不适用于高血压的初始治疗。
2.本品适用于单用坎地沙坦酯或氢氯噻嗪不能有效控制血压的成年人原发性高血压，或两药联合用药同剂量的替代治疗。
不良反应
1.超过2800名患者的高血压治疗中（其中超过750名患者治疗超过半年，超过500名患者治疗超过一年），不良反应一般都是轻微和暂时的，很少需要中断治疗。没有观察到这种复方制剂的特殊不良反应，只限于此前报道过的坎地沙坦酯或氢氯噻嗪的不良反应。
2.常见的副反应与剂量、年龄、性别、种族无关。
3.在安慰剂对照试验中，1089名患者接受坎地氢噻片的不同剂量组合进行治疗（坎地沙坦酯剂量为2－32mg，氢氯噻嗪剂量为6.25－25mg），592名患者服用安慰剂，结果显示，无论是否由治疗引起，试验组的不良反应发生率为2％，其中发生频率高于对照组的不良反应有：
(1)呼吸系统异常：上呼吸道感染（3.6％：3.0％）。
(2)全身性反应：背痛（3.3％：2.4％）；类似感冒症状（2.5％：1.9％）。
(3)中枢/外周神经系统：头晕（2.9％：1.2％）。
(4)服用坎地氢噻片的患者头痛的发生率超过2％（2.9％），但少于安慰剂组的头痛发生率（5.2％）。
4.在其他已有报道的不良反应中，无论是否由治疗引起，在超过2800名患者中，不良反应的发生率超过0.5％的包括：
(1)全身性反应：外伤、疲劳、疼痛、胸痛、外周性浮肿、无力。
(2)中枢/外周神经系统：眩晕、感觉异常、感觉迟钝。
(3)肌、骨骼系统异常：关节痛、肌痛、关节病、关节炎、腿痛性痉挛、坐骨神经痛。
(4)胃肠道异常：恶心、腹痛、腹泻、消化不良、胃炎、肠胃炎、呕吐。
(5)代谢和营养异常：高尿酸血症、高血糖症、低血钾症、尿素氮增加、肌酸磷酸激酶增加。
(6)肝脏/胆汁系统异常：肝功能异常、转氨酶水平增加。
(7)心搏率和心节律异常：心动过速、心悸、期外收缩、心动过缓。
(8)精神异常：抑郁、失眠、焦虑。
(9)血小板/血凝因子异常：鼻出血。
(10)免疫系统异常：感染、病毒感染。
(11)听力和前庭异常：耳鸣。
(12)泌尿系统异常：尿道感染、血尿、膀胱炎。
(13)心血管异常：ECG异常。
(14)视力异常：结膜炎。
(15)皮肤及附属物异常：湿疹、出汗过多、瘙痒、皮炎、出疹。
5.发生率少于0.5％的不良反应包括：心绞痛、心肌梗死以及血管性水肿。
相关疾病
高血压,成年人原发性高血压
禁忌
1.对本品中任何组分过敏的患者禁用。
2.由于本品含有氢氯噻嗪，因此患有无尿症或对其他磺胺类药物过敏的患者禁用。
3.妊娠或计划妊娠的妇女禁用。
4.严重肾功能不全患者禁用。
5.严重肝功能不全和/或胆汁郁积症患者禁用。
6.顽固性低钾血症和高钙血症患者禁用。
7.痛风患者禁用。
注意事项
1.哺乳期妇女避免服用本品，必须服用时，应停止哺乳。
2.对于低钠或血容量不足的患者，应在开始治疗前纠正低钠或血容量不足，否则需在密切监测下服用本品。一旦发生血压过低，应积极采取抢救措施。
3.服用本品的患者在接受重大手术和麻醉的治疗过程中有可能出现血压过低症状。
4.对于肝功能受损或迁延性肝病的患者来说，体液和电解质平衡的微小改变即有可能引起肝昏迷状态。因此此类患者应慎用本品。 5.如有必要，在接受本品治疗过程中应适时定期监测电解质，积极纠正电解质紊乱。
6.一些患者在接受噻嗪类药物治疗时有可能发生高尿酸血症或痛风急性发作，或可能伴有胆固醇和甘油三酯水平的升高，或可能导致低镁血症。
7.糖尿病患者服用本品时可能需要调整胰岛素或口服降糖药的剂量。
8.服用本品有可能会对氢氯噻嗪发生过敏反应，尤其是有过敏或支气管哮喘病史的患者发生过敏反应的可能性更大。
9.本品中的氢氯噻嗪有可能会诱发系统性红斑狼疮发作或使病情恶化。
10.本品不能与锂制剂同时服用。
11.在进行甲状旁腺功能检查前应停用本品。
类型
处方药
医保
非医保
外用药
否
有效期
24
孕妇及哺乳期妇女用药
1.妊娠或计划妊娠的妇女禁用本品：
(1)噻嗪类利尿剂能通过胎盘屏障和出现于脐带血液中，引起胎盘灌注降低，胎儿电解质紊乱等，母亲使用噻嗪类利尿剂可能引起新生儿血小板减少、胎儿或新生儿黄疸。
(2)在妊娠中期和晚期，作用于肾素-血管紧张素系统的药物可引起羊水过少症，胎儿、新生儿死亡，新生儿低血压，肾功能衰竭，高钾血症，头颅发育不良，以及可能由于羊水过少，引起四肢挛缩，颅面畸形等。
2.目前尚不清楚坎地沙坦是否经人乳汁排泄，但动物实验发现在大鼠乳汁中有坎地沙坦存在，在人乳汁中发现有噻嗪类利尿剂存在。因药物可能对哺乳期婴儿有潜在的不良反应，故哺乳期妇女避免服用本品，必须服用时，应停止哺乳。
儿童用药
目前尚没有儿童服用本品的安全性和有效性资料。
老人用药
1.在临床研究中，本品对老年（≥65岁）和年轻（＜65岁）患者的疗效和安全性没有差别。
2.不排除某些老年个体对药物有更高的敏感性。
药物相互作用
1.研究表明，健康受试者在服用坎地沙坦酯时，分别与格列本脲、硝苯地平、地高辛、华法林、氢氯噻嗪和口服避孕药联合使用，均无明显相互作用。因为坎地沙坦并非主要通过细胞色素P450系统进行代谢，且在治疗浓度范围内对P450酶没有影响，因此坎地沙坦与抑制P450酶的药物不产生相互作用，与通过P450系统进行代谢的药物也不产生相互作用。
2.曾有报道锂与ACE抑制剂或一些血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂联合使用时，会出现可逆的锂的血浓度升高和毒性增加。
3.另也曾经发生过同时服用锂和坎地沙坦酯后，患者血清锂浓度升高的情况。因此在联合使用时应密切监测血清锂的浓度水平。
4.下列药物与噻嗪类利尿剂联合使用时可能出现药物之间的相互作用：
(1)酒精、巴比妥类药物或麻醉药：使发生直立性低血压的可能性增加。
(2)糖尿病治疗药物（口服药物和胰岛素）：可能需调整糖尿病治疗药物的给药剂量。
(3)其他抗高血压药物：可能使药物不良反应增加。
(4)消胆胺和考来替泊：阴离子交换树脂影响了氢氯噻嗪的吸收。由于单剂量的消胆胺或考来替泊可以结合氢氯噻嗪，从而使其胃肠道吸收分别减少到85％和43％。
(5)皮质激素、促肾上腺皮质激素：可加重电解质的紊乱，尤其易出现低钾血症。
(6)升压胺（如去甲肾上腺素）：可能会减弱升压胺的作用，但并不明显影响其使用。
(7)骨骼肌松药、非去极化肌松药（如氯筒箭毒碱）：可能会增加肌松作用的敏感性。
(8)锂：一般不应与利尿剂同时服用。利尿剂会减少锂的经肾清除，从而增加锂的毒性。
(9)非甾体抗炎药：一些患者服用非甾体抗炎药会减少钾的再吸收循环和噻嗪类利尿剂的排钠利尿和抗高血压作用。因此，当本品和非甾体抗炎药联合使用时，应密切观察患者是否达到所需的利尿作用。
药物过量
未进行该该项实验且无可靠参考文献。
药物毒理
1.本品是一种血管紧张素-II受体拮抗剂即坎地沙坦和噻嗪类利尿剂氢氯噻嗪组成的复方药，具有协同降压作用，比其中任何单一药物成分的降压作用都更有效。
2.坎地沙坦可选择性地阻断血管紧张素Ⅱ与多种器官组织（如血管平滑肌和肾上腺）中AT1受体的结合，从而阻断血管紧张素Ⅱ的药理作用。坎地沙坦不抑制血管紧张素转换酶（ACE），而后者可使缓激肽降解为无活性的代谢物，故不增加体内缓激肽的含量。
3.氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿剂，噻嗪类利尿剂能够影响肾小管对电解质的重吸收，近乎同等程度地增加钠和氯的排出。
4.氢氯噻嗪的利尿作用可减少循环血容量，进而增强血浆肾素活性，增加醛固酮的分泌，增加尿液中钾的排泄，降低血清中钾的水平，联合使用坎地沙坦能阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统，逆转与利尿剂有关的钾丢失。
5.急性毒性：在急性毒性研究中，小鼠、大鼠和狗分别单剂量口服给药坎地沙坦酯2000mg/kg或大鼠单剂量口服给药2000mg/kg的坎地沙坦酯加1000mg/kg氢氯噻嗪，未发生致死现象，对小鼠单剂量口服给药最初代谢产物坎地沙坦的最小致死量超过1000mg/kg，但少于2000mg/kg。
6.生殖毒性：
(1)尚未进行坎地沙坦和氢氯噻嗪联合用药对受精情况影响的研究，雌雄大鼠口服坎地沙坦酯300mg/kg/天（人最大日剂量32mg的83倍，基于体表面积计算得出）对受精能力和生育能力没有影响。
(2)从受孕前到受孕，小鼠和大鼠通过饮食分别给药氢氯噻嗪100mg/kg和4mg/kg后，对受精并无影响。
(3)在对怀孕小鼠、大鼠或兔子进行的口服坎地沙坦酯或坎地沙坦酯/氢氯噻嗪的试验中，未发现对胚胎－胎儿的发育有致畸性或其他不良反应的证据。
(4)实验中小鼠的坎地沙坦酯最大剂量为1000mg/kg/天（约为人日推荐最大剂量[MRHD]*的150倍），大鼠的坎地沙坦酯最大剂量为100mg/kg/天（约MRHD的31倍），兔子的坎地沙坦酯最大剂量为1mg/kg/天（生殖毒性剂量，约为MRHD的一半），这些研究中的氢氯噻嗪均为相同的剂量水平（10mg/kg/天，在小鼠、大鼠和兔子中分别相当于MRHD的约4、8和15倍）。
(5)在对怀孕大鼠或小鼠进行的单独给予氢氯噻嗪的研究中，当给药剂量分别达到1000和3000mg/kg/天时没有观察到药物对大鼠或小鼠的胎儿或胚胎有损伤的迹象。
7.致癌、致畸、致突变：
(1)尚未对坎地沙坦酯/氢氯噻嗪联合用药在人体进行致癌作用的研究，坎地沙坦酯对小鼠和大鼠口服给药104周（剂量分别为100和1000mg/kg/天）后，并无致癌作用（大鼠灌胃给药、小鼠喂服给药）。
(2)给予最大耐受量坎地沙坦酯，小鼠的AUC是人每日最大推荐量（32mg）AUC的7倍，大鼠的AUC超过人每日最大推荐量（32mg）AUC的70倍。
(3)由NTP主办的对小鼠和大鼠两年的研究表明，氢氯噻嗪对雌性小鼠（剂量约为600mg/kg/天）、雌雄大鼠（剂量约为1000mg/kg/天）无潜在的致癌作用。NTP发现有可疑的现象表明氢氯噻嗪对雄性小鼠可能会导致肝胚细胞瘤。
(4)在体外试验中，坎地沙坦酯或坎地沙坦（活性代谢物）与氢氯噻嗪联用对中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体致畸变以及小鼠淋巴瘤测定中，可检测到有诱变作用。
(5)坎地沙坦酯/氢氯噻嗪复方制剂在细菌致突变性（埃姆斯试验）、大鼠肝细胞DNA合成中排列紊乱、大鼠骨髓染色体畸变、小鼠骨髓核仁畸变的检测中均呈阴性。
(6)剂量以体重为基准。MRHD可视为坎地沙坦酯32mg和氢氯噻嗪12.5mg。
(7)坎地沙坦及其O-脱己基代谢物在体外CHL染色体致畸变试验中检测到遗传毒性呈阳性，在埃姆斯试验和体外小鼠淋巴瘤测定中均呈阴性。坎地沙坦（非O-脱己基代谢物）也进行了体内小鼠核仁测试和体外中国仓鼠卵巢试验（CHO），两项结果均呈阴性。
(8)坎地沙坦酯在埃姆斯试验、体外小鼠淋巴瘤测试、体内大鼠肝细胞DNA合成无序排列以及体内小鼠核仁试验结果均呈阴性，坎地沙坦酯并未进行CHL染色体致畸变或CHO的检测。
(9)单独对氢氯噻嗪进行测定，在体外CHO姐妹染色单体交换（染色体诱裂性）和小鼠淋巴细胞（诱变性）检测以及构巢曲霉核细胞分离中期染色体不分开的现象，检测结果均呈阳性。
(10)在体外埃姆斯试验测定点突变和CHO测试染色体畸变或用小鼠胚细胞染色体、中国仓鼠骨髓染色体以及果蝇性交联隐性致死基因进行体内测定时，没有检测到遗传毒性。
药代动力学
合并使用坎地沙坦和氢氯噻嗪对其中任何一种药品的药代动力学特征没有明显影响。
1.吸收：
(1)坎地沙坦酯经胃肠道吸收后迅速完全地酯解为有生物活性的坎地沙坦，坎地沙坦是一种选择性的血管紧张素ⅡAT1型受体拮抗剂，主要经尿和粪便（经胆汁）以原型排泄。其次要的排泄途径是经肝脏代谢由O-脱己基作用形成非活性的代谢产物。
(2)坎地沙坦的消除半衰期约为9小时。
(3)单剂量和多剂量给药后，坎地沙坦的药动学呈线性，口服给药的最大剂量可达到32mg（以坎地沙坦酯计）。经反复每日一次给药试验证明，坎地沙坦和其非活性代谢物在血清中无蓄积现象。
(4)在坎地沙坦酯给药后，坎地沙坦的绝对生物利用度达15％，服用片剂后的3到4小时，血药浓度可达峰值（Cmax）。
(5)服用坎地沙坦酯后，食用含高脂肪的食物并不影响坎地沙坦的生物利用度，监测其血药浓度至少24小时后，可发现氢氯噻嗪的血浆半衰期在5.6到14.8小时之间变化。
2.分布：坎地沙坦的分布容积为0.13L/kg，其血浆蛋白结合率很高（＞99％）且不能渗入血红细胞中。当坎地沙坦血浆浓度恰在超过推荐剂量的范围后，其与蛋白的结合即保持不变。在大鼠试验中已证实，坎地沙坦完全或几乎完全不通过血脑屏障。另一项大鼠试验还证实，坎地沙坦能通过胎盘屏障分布到胎儿处。氢氯噻嗪能通过胎盘屏障但不能通过血脑屏障，可经乳汁排泌。
3.代谢与排泄：
(1)坎地沙坦的总血浆清除率为0.37mL/min/kg，肾清除率为0.19mL/min/kg。
(2)口服坎地沙坦后，约26％以原型经尿排泄。
(3)口服给予C标记的坎地沙坦酯后，可在尿中检测出约33％的放射性物质，粪便中检出约67％。
(4)静脉给予C标记的坎地沙坦后，在尿中检测出约59％的放射性物质，粪便中检出约36％。
(5)胆汁排泄为坎地沙坦消除的一种途径。氢氯噻嗪迅速经肾消除，无代谢途径，口服给药24小时后，至少剂量的61％以原型消除。
贮藏
密封保存。
用法用量
本品推荐剂量为每日一次，每次一片，口服，空腹或进餐时服用，其降压效果大多在开始治疗的4周内出现。当单用坎地沙坦酯或氢氯噻嗪不能有效控制血压时，可服用坎地氢噻片。推荐在复方治疗前，根据患者血压的降低程度，对单一成分(即坎地沙坦酯或氢氯噻嗪)进行逐步的剂量调整。严重肾功能不全、严重肝功能不全和/或胆汁郁积症患者禁用，必要时，本品也可与其他抗高血压药物联合使用，老年患者无需调整剂量。
