批准文号：国药准字H20123294
英文名称：Decitabine for Injection
产品类别：化学药品
所在地区：山东
剂型：注射剂
规格：50mg
生产地址：山东费县北外环路1号
批准日期：2017-09-29
药品本位码：86904188000800
适应症
本品适用于IPSS评分系统中中危-2和高危的初治、复治骨髓增生异常综合征（MDS）患者，包括原发性和继发性的MDS，按照FAB分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞过多，难治性贫血伴有原始细胞增多-转变型，慢性粒-单核细胞白血病。
不良反应
接受本品治疗的患者出现的严重不良事件（不论是否有因果关系）包括（非前面表1所列）：
1.血液和淋巴系统疾病：骨髓抑制，脾肿大。
2.心脏疾病：心肌梗塞，充血性心衰，心脏呼吸骤停，心肌病，房颤，室上性心动过速。
3.胃肠道疾病：牙龈疼痛，上消化道出血。
4.全身性和给药部位异常：胸痛，虚弱，黏膜炎症，导管部位出血。
5.肝胆异常：胆囊炎。
6.传染和感染：霉菌感染，败血症，上呼吸道感染，支气管肺曲霉菌病；憩室周围脓肿，呼吸道感染，肺部假单胞菌感染；乌型分枝杆菌复合感染；
外伤，中毒和与注射操作程序有关的并发症：注射部位疼痛，注射部位出血。
7.神经系统异常：颅内出血。
8.精神异常：精神状态改变。
9.肾和泌尿系统异常：肾衰，尿道出血。
10.呼吸道，胸部和纵隔疾病：呼吸困难，咯血，肺渗出，肺栓塞，呼吸骤停，肺部块状阴影。
11.变态反应：Ⅱ期研究中已有对本品超敏反应（过敏性反应）的报道。
相关疾病
骨髓增生异常综合征,MDS,原发性MDS,继发性MDS,难治性贫血,慢性粒-单核细胞白血病,骨髓增生异常综合征
禁忌
本品禁用于已知对地西他滨过敏的患者。
注意事项
1.在本品治疗过程中，会发生中性粒细胞减少症和血小板减少症，用药过程中应进行全血和血小板计数以监测疗效反应及毒性，至少应保证在每个给药周期前对全血和血小板计数进行监测。在第一个周期按推荐剂量给药后，随后的周期中给药剂量应按照“用法用量”中所述进行调整。医生应当考虑早期应用生长因子和/或抗微生物药，以防治感染。
2.在用药的第一或第二个周期较常出现骨髓抑制和中性粒细胞减少，但并不一定意味着基础疾病MDS的病情进展。
3.尚缺乏肝肾功能不全患者使用本品的数据，因此这类人群应慎用。虽然代谢广泛，但细胞色素P450酶系统并不参与代谢。临床试验中，本品不用于血清肌酐>2.0mg/dL，转氨酶超过正常值2倍，或血清胆红素>1.5mg/dL的患者。
4.提供给患者的信息：
(1)患者伴有任何潜在肝肾疾病都应告知医生。
(2)育龄期妇女应建议在接受本品治疗期间避免怀孕。
(3)男性患者在接受本品治疗期间及治疗后2个月内也应避免生育。
5.实验室检查：用药过程中应进行全血和血小板计数以监测疗效反应及毒性，至少应保证在每个给药周期前对全血和血小板计数进行监测。在开始治疗前应检测肝脏生化和血清肌酐。
6.警告：
(1)妊娠-致畸作用：妊娠用药分级D。
(2)男性应用：突变和对生育能力的损伤中对由于暴露于地西他应当建议男性患者在使用本品治疗期间及用药后2个月内不宜生育。（见：致癌性，致滨造成的雄性生育能力影响的讨论）。
(3)请置于儿童不易拿到处。
类型
处方药
医保
非医保
外用药
否
有效期
12个月
国家/地区
国产
孕妇及哺乳期妇女用药
1.孕妇：
(1)孕妇注射用本品有可能对胎儿有潜在危害。在小鼠中观察研究了地西他滨的发育毒性，在妊娠第8，9，10或11天，单剂量腹腔注射0.09和3.0mg/m2，分别大约是临床推荐剂量的2%和7%。未观察到母体毒性，但在3mg/m2剂量组观察到胚胎成活率下降，在两个剂量水平都出现了胎儿体重下降。3mg/m2剂量可引起胎儿缺陷，包括赘生肋骨，椎骨和肋骨融合，腭裂，脊椎缺陷，后肢缺陷，前、后肢缺少等（两个剂量水平）。
(2)在大鼠妊娠第9-12天给予单剂量腹腔注射2.4，3.6或6mg/m2（分别大约是临床推荐剂量的5，8或13%），结果未观察到母体毒性。在妊娠第9天注射地西他滨后任一剂量组都未观察到活胎。在妊娠第10天给与3.6mg/m2以上剂量的地西他滨，胚胎成活率或胎儿体重明显下降。所有剂量水平都发生椎骨和肋骨异常，6.0mg/m2剂量水平出现眼球突出，露脑，腭裂等畸形。在3.6mg/m2以上剂量观察到胚胎前指缺陷发生率升高。6.0mg/m2剂量观察到前后肢的长骨缩短和骨化作用减少。
(3)在妊娠妇女中尚未进行充分的，有良好对照的本品临床研究。有生育能力的妇女在本品治疗期间应当采取避孕措施。如果在妊娠期接受本品治疗或在用药期间怀孕，应当告知患者药物对胎儿的潜在危害。
2.哺乳期妇女：尚不清楚地西他滨及其代谢物是否分泌到乳汁中。由于许多药物都能在乳汁中分泌，而且考虑到地西他滨可能对哺乳期婴儿带来严重副作用，因此应权衡药物对母亲的重要性来决定是否停止用药。
老人用药
在Ⅲ期临床试验中，接受本品治疗的83例患者中有61例在65岁及以上年龄，有21例在75岁及以上。在这些受试者中未观察到与年轻受试者在安全性和有效性上的不同，其它临床使用中也未证实老年人和年轻人有不同缓解率，但是不排除在一些老年人中更敏感的可能性。
药物相互作用
1.尚未对地西他滨和其他药物之间的相互作用进行研究。
2.用人肝微粒体进行的体外研究结果提示地西他滨不太可能抑制或诱导CYP450酶。体外代谢研究也提示地西他滨不是肝脏CYP450酶的底物。因为地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计（<1%），因此由于高蛋白结合率药物将地西他滨从血浆蛋白上置换下来而导致的相互作用也不太可能。
药物过量
1.没有已知的针对本品过量的特异性解毒药物。
2.高剂量常加重骨髓抑制包括中性粒细胞减少和血小板减少。
3.出现过量应采取适当的支持治疗。
药物毒理
1.作用机制：
(1)地西他滨是通过磷酸化后直接掺入DNA，抑制DNA甲基化转移酶，引起DNA低甲基化和细胞分化或凋亡来发挥抗肿瘤作用。
(2)体外试验显示地西他滨抑制DNA甲基化，在产生该作用的浓度下不会明显抑制DNA的合成。
(3)地西他滨诱导肿瘤细胞的低甲基化，从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常功能。
(4)在快速分裂的细胞中，掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用。而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。
2.致癌性，致突变和对生育能力的损伤：
(1)尚未正式进行地西他滨的致癌性研究。在几项体内外试验中观察了地西他滨潜在的致突变作用。地西他滨增加了L5178Y小鼠淋巴瘤细胞的突变发生率，地西他滨治疗小鼠的结肠DNA转基因大肠埃希氏杆菌也发生了突变。地西他滨可引起果蝇幼虫的染色体重排。
(2)在小鼠妊娠第10天单次腹腔注射地西他滨3mg/m2（大约为临床每日推荐剂量的7%），观察地西他滨对胎儿生长发育和生殖能力的影响。与对照组相比，产后所有时间点雄性和雌性小鼠的体重都明显下降。在宫体内就暴露于地西他滨的雌性小鼠与未经药物处理的雄性小鼠交配后，未观察到一致的对生育力的影响。而未用药处理的3月和5月龄雌性小鼠与用药处理的雄性小鼠交配后生育力下降（分别为36%和0%的怀孕率）。
(3)雄性小鼠腹腔注射地西他滨0.15，0.3或0.45mg/m2（大约为临床推荐剂量的0.3%到1%），每周3次，连续7周，结果地西他滨对存活率、体重、血液学指标（血红蛋白和白细胞计数）无影响。在≥0.3mg/m2剂量观察到睾丸重量下降和组织学异常，以及精子数量的明显减少，当雌性小鼠与其交配后，其怀孕率也下降，早期卯吸收也明显增加。
药代动力学
1.SuperGen公司对170例确诊的成年MDS患者进行了标记开放性多中心随机对照临床研究试验组89例患者随机接受地西他滨治疗加支持性医护治疗，对照组81例患者随机仅接受支持医疗。试验组患者每8小时接受本品治疗，剂量为15mg/m2静脉滴注3小时，连续用药3天。每6周使用地西他滨治疗1次。支持疗法包括输血或血液制品、预防性使用抗菌药物及生长因子：治疗288天后，本品治疗组平均总有效率为17%，支持疗法组为0(P<0.001)。本品组完全应答率为9%，部分应答率为8%。
2.病理学确诊的MDS患者，以地西他滨至少治疗2个疗程，总有效率为21%。此外，本品组13%的患者血液学得到改善，支持疗法组改善率仅为7%。
3.Wijermans等用地西他滨治疗具有高危MDS的老年病人，每6周1个疗程，每疗程持续3天，剂量为15mg/m2，每疗程总剂量在120～15mg/m2之间。结果在121例中，49%对治疗有良好反应，其中20%完全好转，10%部分好转，19%血液学指标有改善。
4.Issa等采用地西他滨15mg/m2/天，静脉滴注>1h，每周5天，连续两周治疗50例（其中，AMI/MDS44例，CML5例，ALL1例），有效率为65%。而Kantarjian等认为地西他滨最佳剂量为20mg/m2/天，静脉滴注>1h连续5天，且定期重复治疗，疗效更好。
5.由于MDS的表现异质性，对IPSS系统中度-2和高危病人至少应接受4个疗程，部分可达6个疗程或更多，为了最大限度地增加低甲基化药物的疗效，应尽可能长期治疗。
6.目前，暂时无注射地西他滨15mg/m2的药物代谢动力学有效数据。
7.实体瘤患者注射地西他滨20～30mg/m2/天，治疗72小时后，其药代动力学数据呈二相性分布特征，总体清除率为（124±19）L/m2/时,终相消除半衰期为（0.51±0.31）小时。
8.地西他滨的血浆蛋白结合率可忽略不计(<1%)。
9.人体中的地西他滨准确代谢和消除途径机理尚未研究明确。在肝、粒细胞、肠的上皮组织中，地西他滨通过胞二磷胆碱的脱氨作用而消除，但这仅仅是一种可能的途径。
贮藏
密封，置阴凉处。
用法用量
1.首次给药周期：本品推荐剂量为15mg/m2，连续静脉输注3小时以上，每8小时一次，连续3天。患者可预先使用常规止吐药。
2.后续给药周期：
(1)每6周重复一个周期。推荐至少重复4个周期。然而，获得完全缓解或部分缓解的患者可以治疗4个周期以上。如果患者能继续获益可以持续用药。
(2)依据血液学实验室检查值进行的剂量调整或延迟给药：如果经过前一个周期的本品治疗，血液学恢复（ANC≥1OOO/μL，血小板≥50OOO/μL）需要超过6周，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行暂时性的调整：
①恢复时间超过6周，但少于8周-本品给药应延迟2周，且重新开始治疗剂量减少到11mg/m2，每8小时一次，（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）；
②恢复时间超过8周，但少于10周-患者应进行疾病进展的评估（通过骨髓穿刺评估），如未出现进展，本品给药应延迟2周以上，重新开始时剂量应减少到11mg/m2，每8小时一次（33mg/m2/天，99mg/m2/期），然后在接下来的周期中，根据临床情况维持或增加剂量。
③如果出现以下任一非血液学毒性，暂停本品治疗直至毒性恢复：血清肌酐≥2mg/dL；SGPT，总胆红素≥2倍ULN；活动性或未控制的感染。
3.老年患者用药：老年患者剂量通常和成年人相同，出现毒性按照一般人群的原则进行剂量调整。
